Notice bibliographique
Résumé
Regions of low oxygen (hypoxia) occur in most solid tumours and correlate with poor patient prognosis due to their resistance to chemo- and radiotherapy and to their increased metastatic potential. Severe levels of hypoxia induce DNA replication stress characterised by an increased number of stalled replication forks and significantly reduced replication rates, which occurs in the absence of DNA damage. Ribonucleotide Reductase (RNR) is the only enzyme capable of de novo synthesis of dNTPs – the building blocks of DNA synthesis and repair. However, oxygen is essential for mammalian RNRs (RRM1/RRM2 and RRM1/RRM2B), leading us to question the source of dNTPs in hypoxia. Here we show that the RRM2B subunit of RNR is significantly induced in response to hypoxia in a universal manner. Interestingly, the hypoxic induction of RRM2B occurs both at transcriptional and translational levels and likely through two distinct mechanisms, one of which is p53-dependent. Most importantly, we demonstrate that RRM1/RRM2B enzyme is capable of retaining activity in hypoxia and therefore is favoured over RRM1/RRM2 in order to preserve on-going replication. We found two distinct mechanisms by which RRM2B maintains hypoxic activity and we identified specific RRM2B-residues (Y164 and K37/K151) responsible for this function. The importance of RRM2B in the response to tumour hypoxia is further illustrated by increased expression in the hypoxic regions of glioblastoma biopsies, roles in tumour growth and radioresistance, as well as prevention of DNA damage and apoptosis. In this study we present multi-disciplinary evidence, demonstrating the molecular rationale for the ability of RRM1/RRM2B to function in hypoxia. We propose that RRM2B has been evolutionary conserved so as to act as the hypoxic specific RNR subunit in order to be able to react promptly when this physiologically relevant stress occurs. Our data provide new insight into RNR biology, highlighting RRM2B as an important, hypoxic-specific, anti-cancer therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».