Abstract 18705: BRCA2 is a Novel Regulator of Endothelial Cell Function and Apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
Background: Germ-line mutations in the tumor suppressor gene BRCA2 (breast cancer 2, early onset) predispose carriers not only to breast cancer, but also to other cancers. BRCA2 plays crucial role in the genome integrity maintenance and is central to DNA-damage repair. BRCA2-associated DNA-damage responses are not only specific to cancer syndromes but also represent a common pathophysiological basis for diverse cardiovascular diseases (CVDs). These observations led us to hypothesize that BRCA2 is an essential regulator of endothelial function and apoptosis following genotoxic stress. Methods: To elucidate the role of BRCA2 in endothelial cells, we silenced BRCA2 in the human umbilical vein endothelial cells (ECs) and measured the indices of EC function; tube formation and proliferation, DNA-damage/repair and apoptosis by qPCR, immunoblotting and immunofluorescence following doxorubicin (Dox) treatment. Results: We confirmed the basal expression and successful silencing of BRCA2 in ECs at transcript and protein levels by qPCR and immunoblotting, respectively. Genotoxic stress in the form of Dox exacerbated DNA-damage in BRCA2-silenced ECs as evident by increased expression and activation of DNA double-stranded breaks (DSBs) marker H2A.X and reduced RAD51-foci formation, an essential regulator of DSB repair. Increased DSBs were associated with significantly increased expression and activation of p53, and increased expression of p53-upregulated modulator of apoptosis PUMA. Elevated levels of DNA-damage and p53 were further associated with significantly increased Dox-induced apoptosis in BRCA2-silenced ECs as measured by immunoblotting for cleaved-caspase-3 and TUNEL-staining.Key indices of endothelial function, including tube formation and proliferation, were significantly reduced following Dox-treatment in BRCA2-deficient ECs, which was accompanied with significantly increased expression of cell cycle inhibitor, p21 at transcript and protein levels. Conclusion: Our data for the first time, show an entirely novel role of BRCA2 as a regulator of endothelium, and provide important clues regarding a potential susceptibility of BRCA2 mutation carriers to anthracycline-induced CVDs, a cornerstone of chemotherapy for cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».