Crystal structures of human 17β‐hydroxysteroid dehydrogenase type 1 complexed with estrone and <scp>NADP</scp><sup>+</sup> reveal the mechanism of substrate inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Human 17β‐hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β‐HSD1) catalyses the last step in estrogen activation and is thus involved in estrogen‐dependent diseases (EDDs). Unlike other 17β‐HSD members, 17β‐HSD1 undergoes a significant substrate‐induced inhibition that we have previously reported. Here we solved the binary and ternary crystal structures of 17β‐HSD1 in complex with estrone (E1) and cofactor analog NADP+, demonstrating critical enzyme‐substrate‐cofactor interactions. These complexes revealed a reversely bound E1 in 17β‐HSD1 that provides the basis of the substrate inhibition, never demonstrated in estradiol complexes. Structural analysis showed that His221 is the key residue responsible for the reorganization and stabilization of the reversely bound E1, leading to the formation of a dead‐end complex, which exists widely in NADP(H)‐preferred enzymes for the regulation of their enzymatic activity. Further, a new inhibitor is proposed that may inhibit 17β‐HSD1 through the formation of a dead‐end complex. This finding indicates a simple mechanism of enzyme regulation in the physiological background and introduces a pioneer inhibitor of 17β‐HSD1 based on the dead‐end inhibition model for efficiently targeting EDDs. Databases Coordinates and structure factors of 17β‐HSD1‐E1 and 17β‐HSD1‐E1‐NADP+ have been deposited in the Protein Data Bank with accession code 6MNC and 6MNE respectively. Enzymes 17β‐hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β‐HSD1) EC 1.1.1.62 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».