Vancomycin Relieves Mycophenolate Mofetil-Induced Gastrointestinal Toxicity by Eliminating Gut Bacterial β-Glucuronidase Activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mycophenolate mofetil (MMF) is commonly prescribed after transplantation and has proven advantages over other immunosuppressive drugs but gastrointestinal (GI) side effects frequently limit its use. The pathways involved in the metabolism of the prodrug MMF and the bioactive derivative mycophenolic acid (MPA) are well characterized but the mechanism responsible for toxicity is unknown. Here we extend our previous observation that an intact gut microbiome is required for MMF-induced toxicity and demonstrate that gut bacterial metabolism is responsible for the GI inflammation and weight loss associated with MMF exposure. In mice consuming MMF, the introduction of vancomycin alone was sufficient to prevent or reverse MMF-induced weight loss and colonic inflammation. MMF induced the expansion of bacteria expressing β-glucuronidase (GUS) in the cecum and proximal colon. GUS activity, which is responsible for the catabolism of glucuronidated MPA (MPAG) to free MPA, was increased in the presence of MMF and eliminated by vancomycin. Vancomycin eliminated multiple Bacteroides spp . that flourished in the presence of MMF and prevented the breakdown of MPAG without negatively affecting serum MPA levels. Human data suggests that increased stool GUS activity can be associated with MMF-related toxicity. Our work provides a mechanism for the GI toxicity associated with MMF and a future direction for the development of therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».