A86 EXPLORING GENE-ENVIRONMENT INTERACTIONS IN CROHN’S DISEASE: THE EFFECT OF VITAMIN D DEFICIENCY ON INTESTINAL HOMEOSTASIS IN THE CONTEXT OF SUSCEPTIBILITY GENE NOD2L1007FS
Notice bibliographique
Résumé
Recent studies have implicated vitamin D deficiency in IBD susceptibility and outcomes. Although the mechanisms through which vitamin D affects IBD are not yet understood, emerging evidence from our lab and others demonstrate a role of vitamin D deficient signaling in dysregulating autophagy. In addition, vitamin D can modulate host immune responses and may play a role in regulating the stem cell niche. These effects of vitamin D have the potential to synergize with a major CD genetic risk factor, a frameshift mutation in the NOD2 gene (NOD2L1007fs or NOD2fs). NOD2fs results in a nonfunctional protein and causes dysregulation of inflammation and autophagy, pathways implicated in IBD pathogenesis. NOD2 mutations also effect the stem cell niche by causing dysregulation of Paneth cells, which represents an additional point of synergism for vitamin D deficiency and NOD2fs. We aim to determine if vitamin D deficiency in the context of the NOD2fs mutation results in alteration in intestinal homeostasis in vivo. We will also determine the effect of vitamin D on the intestinal epithelium using organoids generated from NOD2fs or wildtype mice. We hypothesize that vitamin D deficiency and the NOD2fs mutation will act synergistically to dysregulate autophagy and disrupt intestinal homeostasis, thereby promoting inflammation and driving susceptibility to CD. Mice homozygous for the NOD2fs CD susceptibility gene and wildtype littermates were fed either the vitamin D deficient (VDD) diet or matched control diet for 6 weeks. Ileum and colon sections were excised and lysates were used to assess the degree of autophagy between groups by western blotting for autophagy markers ATG16L1 and LC3II. Vitamin D ELISA of serum confirmed a significant reduction of vitamin D concentration in animals fed the VDD diet (p<0.0001). Unexpectedly, the NOD2fs mutation further reduced serum vitamin D concentration amongst animals on the control diet (p<0.0001) and animals on the VDD diet (p=0.051). The current results demonstrate reduction of ATG16L1 protein expression in ileal whole tissue lysates from animals with the NOD2fs mutation fed the VDD diet (p<0.05). This work will help to uncover gene-environment interactions involved in CD pathogenesis and will identify potential targetable pathways for development of novel therapies. The project has the potential for a translation through use of patient-derived organoids. CCCRestracomp (SickKids), Ontario Graduate Scholarship
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».