Abstract 669: Apabetalone (rvx-208) Decreases Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Diabetes Mellitus Patients With Cvd by Attenuating Monocyte Adhesion to Endothelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Apabetalone (RVX-208, 200 mg/d) given orally to patients with diabetes mellitus (DM) and CVD leads to a 57% relative risk reduction in major adverse cardiovascular events (MACE). Potential actions of RVX-208, an inhibitor (BETi) of bromodomain extra-terminal (BET) proteins that are epigenetic readers of acetylated lysine residues within histones, in lowering MACE is explored by testing its effect on genes mediating monocyte adhesion to endothelial cells in response to high glucose (HG) and the dietary metabolite trimethyl-amine oxide (TMAO). Cultured THP-1 monocytes, HUVEC endothelial cells and primary human hepatocytes (PHH) were exposed to varying concentrations of glucose and TMAO. Results showed that HG (25.6 mM) induced Very Late Antigen-4 (VLA-4) mRNA, a gene mediating THP-1 adhesion by 1.3-fold and RVX-208 suppressed it >50%. Similarly, BETi blocked TMAO induction of VLA-4 mRNA by >50% in THP-1. In HUVECs RVX-208 abrogated HG induction of E-selectin and MYD88 mRNA by 2- and 1.3-fold, respectively and lowered TMAO induction of these mRNAs by >50%. Microbiome processing of dietary phospholipids followed by hepatic flavin mono-oxygenase-3 (FMO3) metabolism yields TMAO. In PHH exposed for 24 hrs to RVX-208, FMO3 mRNA was lower by 40% but it also suppressed a transcriptional regulator of FMO3, farnesoid X receptor (FXR). BETi suppressed both FXR mRNA and protein within 6 hrs by >80% suggesting a direct effect of BETi on the gene encoding FXR. Furthermore, ChiP data showed that BRD4, a BET protein, dissociated immediately from FXR gene upon exposure to RVX-208. Since BRD4 guides a complex containing RNA pol II along actively transcribed genes containing histones that are highly acetylated, the dissociation of BRD4 from FXR DNA would halt transcription of this gene. In summary, Apabetalone inhibits HG and TMAO enhanced adhesion of THP-1 to HUVECs a process that mimics a step in the pathogenesis of CVD. RVX-208 suppresses genes underlying cellular adhesion; VLA-4 in THP-1 and both E-selectin plus MYD88 in HUVECs. BETi blocks not only activity of TMAO but also its production by inhibiting FXR expression, a regulator of FMO3 gene transcription. The rapid actions of BETi in dissociating BRD4 from FXR DNA suggests a direct effect of RVX-208 on transcription of this gene.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».