A41 ENDOPLASMIC RETICULUM STRESSED HUMAN COLON ORGANOIDS CONDITION DENDRITIC CELLS TO A PRO-INFLAMMATORY PHENOTYPE
Notice bibliographique
Résumé
Endoplasmic reticulum (ER) stress occurs when cellular protein modification and secretion are perturbed from accumulation of misfolded or improperly modified proteins. ER stress leads to activation of a cellular protection pathway, the unfolded protein response (UPR), to restore homeostasis. Recent studies showed that ER stress and an overactive UPR in intestinal epithelial cells (IECs) predispose to murine colitis and may underlie human IBD. We reported that two stress signals, ATP and H2O2, alter IEC toll-like receptor (TLR) signaling, and that stressed IECs condition dendritic cells (DCs) to a pro-inflammatory state. Here we aimed to assess whether extracellular (ATP) or intracellular (Tg) stress alter immune responses to FliC in human colonic organoids, and how these stressed organoids affect DC maturation. Ascending colon mucosal biopsies were differentiated into enteroids, split into monolayers, and grown for 5–7 days until confluent and polarized. Cells were stressed with 100nM Tg overnight, 100uM of ATP for 20 mins, or vehicle control; media was changed, and 1ug/ml of FliC added. 1h later, media was changed to remove residual FliC, and supernatants were after 2h. MoDCs (100,000/well) were incubated with 100ul of conditioned supernatants for 24 hours, cells were harvested, and receptor expression measured by flow cytometry. TLR5 stimulation with flagellin increased IL-8 production from organoids, and this was significantly higher in organoids pretreated with Tg (P= 0.0109). Supernatants from Organoids treated with FliC plus Tg or ATP conditioned moDCs to increase surface expression of MHCII and costimulatory molecules CD86 and CD80, and decrease expression of CD103, a tolerogenic marker. Pearson correlation analysis between the fold-change of IL-8 produced by organoids stimulated with FliC + Tg alone, compared to CD86 or CD80 upregulation revealed a statistically significant association between stress responses in the organoid IECs and DC CD80 and CD86 expression (p < 0.05 for each), suggesting that DC costimulatory marker overexpression is dependent on the presence of ATP- or Tg-induced stress more than TLR5 stimulation. Moreover, organoid gene expression of Relmβ and TSLP was increased (Relmβ: Tg 2.14, Tg+FliC 2.38; TSLP: Tg 3.82, and Tg+FliC 3.37-fold increase vs unstimulated organoids, respectively). This suggests that IL-8, Relmβ, and/or TSLP could be responsible for the maturation and pro-inflammatory shift in moDCS. We found that colonic organoids increase inflammatory responses to flagellin in the presence of ATP or ER stress, and that supernatiants from these cells condition DCs to an inflammatory surface marker phenotype. Together these findings suggest a link between the UPR in IECs and the damaging T cell responses that characterize inflammatory bowel disease. CCC, CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».