Molecular Initiating Events of Bisphenols on Androgen Receptor-Mediated Pathways Provide Guidelines for <i>in Silico</i> Screening and Design of Substitute Compounds
Notice bibliographique
Résumé
Bisphenols (BPs) have the potential to interfere with the androgen receptor (AR). However, in silico screening and substitute design were difficult because little was known about the mechanisms by which BPs interfere with AR-mediated molecular initiating events (MIEs). Here, the AR disrupting effects and associated mechanisms of 15 BPs were evaluated by in vitro assays and molecular dynamics simulations. AR-mediated MIEs, including ligand–receptor interactions and coregulator recruitment, might determine active versus inactive and agonist versus antagonist activities of BPs, respectively. Bisphenol E (BPE), BPF, and BPS with no binding effects were inactive, while all other BPs were AR antagonists. On the basis of their coregulator recruitment patterns and repositioning of helix 12, BPBP, BPC, and BPPH were passive antagonists that blocked coregulator recruitment, and their anti-androgenic potencies were correlated with ligand–receptor interactions; others were active antagonists that recruited corepressors, and their anti-androgenic potencies were correlated with ligand–receptor–corepressor interactions. A new method was developed for MIE-based in silico qualitative and quantitative evaluations of the potential of BPs to disrupt AR-mediated pathways, by which safer BPA substitutes with smaller and less hydrophobic connecting groups could be designed. The MIE-based in silico methods can be used to screen a wider range of chemicals and to design better substitutes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».