Unveiling the Distinct Mechanisms by which Disease-Causing Mutations in the Kelch Domain of KLHL3 Disrupt the Interaction with the Acidic Motif of WNK4 through Molecular Dynamics Simulation
Notice bibliographique
Résumé
Kelch-like 3 (KLHL3) is a substrate adaptor of an E3 ubiquitin ligase complex that regulates the degradation of its substrates, including with-no-lysine [K] kinase 4 (WNK4). Mutations in KLHL3 are associated with pseudohypoaldosteronism type II (PHAII), a hereditary form of hypertension. Many PHAII-causing mutations are located in the Kelch domain of KLHL3 that binds with WNK4; however, detailed mechanisms by which these mutations disrupt the binding are not well-understood. In the present study we use molecular dynamics simulations and Western blot analyses to examine the effects of these mutations on the interaction between the Kelch domain of KLHL3 and the acidic motif (AM) of WNK4. The simulation results correlated well with those from Western blot analyses with the exception of the L387P mutation, which led to deregulation of AM degradation by KLHL3 but not recapitulated by simulations. On the basis of the simulation results, a mutation on the binding surface of the Kelch domain affected the Kelch-AM interaction through two major mechanisms: altering the electrostatic potential of the AM binding site and disrupting the Kelch-AM hydrogen bonds. The mutations buried inside the Kelch domain were predicted by our simulations to have no or modest effects on the Kelch-AM interaction. Buried mutations R384Q and S410L disrupted intramolecular hydrogen bonds within the Kelch domain and affected the Kelch-AM interaction indirectly. No significant effect of buried mutation A340V or A494T on the AM degradation or Kelch-AM interaction was observed, implying these mutations may disrupt mechanisms other than Kelch-AM interaction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».