DSB structure impacts DNA recombination leading to class switching and chromosomal translocations in human B cells
Notice bibliographique
Résumé
Class switch recombination (CSR) requires activation-induced cytidine deaminase (AID) to trigger DNA double strand breaks (DSBs) at the immunoglobulin heavy chain (IGH) in B cells. Joining of AID-dependent DSBs within IGH facilitate CSR and effective humoral immunity, but ligation to DSBs in non-IGH chromosomes leads to chromosomal translocations. Thus, the mechanism by which AID-dependent DSBs are repaired requires careful examination. The random activity of AID in IGH leads to a spectrum of DSB structures. In this report, we investigated how DSB structure impacts end-joining leading to CSR and chromosomal translocations in human B cells, for which models of CSR are inefficient and not readily available. Using CRISPR/Cas9 to model AID-dependent DSBs in IGH and non-IGH genes, we found that DSBs with 5' and 3' overhangs led to increased processing during end-joining compared to blunt DSBs. We observed that 5' overhangs were removed and 3' overhangs were filled in at recombination junctions, suggesting that different subsets of enzymes are required for repair based on DSB polarity. Surprisingly, while Cas9-mediated switching preferentially utilized NHEJ regardless of DSB structure, A-EJ strongly preferred repairing blunt DSBs leading to translocations in the absence of NHEJ. We found that DSB polarity influenced frequency of Cas9-mediated switching and translocations more than overhang length. Lastly, recombination junctions from staggered DSBs exhibited templated insertions, suggesting iterative resection and filling in during repair. Our results demonstrate that DSB structure biases repair towards NHEJ or A-EJ to complete recombination leading to CSR and translocations, thus helping to elucidate the mechanism of genome rearrangements in human B cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».