Design of Safe Nanotherapeutics for the Excretion of Excess Systemic Toxic Iron
Notice bibliographique
Résumé
Chronic transfusion of red blood cells (RBCs) to patients with β-thalassemia, sickle cell disease, and other acquired anemic disorders generates significant amounts of bioactive iron deposits in the body. The inactivation and excretion of redox active iron(III) from the blood pool and organs are critical to prevent organ damage, and are the focus of iron chelation therapy (ICT) using low molecular weight Fe(III) specific chelators. However, the current ICT is suboptimal because of the short circulation time of chelators, toxicity, severe side effects, difficult regime of administration, and patient noncompliance. To address this issue, we have designed long circulating and biodegradable nanoconjugates with enhanced circulation time and well-defined biodegradability to improve iron excretion and avoid nonspecific organ accumulation. A series of iron chelating nanoconjugates were generated with deferoxamine (DFO) as the iron(III) specific chelator using polymer scaffolds containing structurally different acidic pH sensitive ketal groups. The type of degradation linkages used in the polymer scaffold significantly influenced the vascular residence time, biodistribution, and mode of excretion of chelators in mice. Remarkably, the conjugate, BGD-60 (140 kDa; Rh, 10.6 nm; cyclic ketal), exhibited the long circulation half-life (t1/2β, 64 h), a 768-fold increase compared to DFO, and showed minimal polymer accumulation in major organs. The nanoconjugates were found to be nontoxic and excreted iron significantly better than DFO in iron overloaded mice. BGD-60 showed greater iron mobilization from plasma (p = 0.0390), spleen (p < 0.0001), and pancreas (p < 0.0001) whereas BDD-200 (340 kDa; Rh, 13.7 nm; linear ketal) mobilized iron significantly better from the spleen, liver, and pancreas (p < 0.0001, p < 0.0001, and p < 0.0001, respectively) compared to DFO at equivalent doses. The nanoconjugate’s favorable long blood circulation time, biodegradability, and iron excretion profiles highlight their potential for future clinical translation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».