An actionable sterol-regulated feedback loop modulates statin sensitivity in prostate cancer
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: The statin family of cholesterol-lowering drugs has been shown to induce tumor-specific apoptosis by inhibiting the rate-limiting enzyme of the mevalonate (MVA) pathway, HMG-CoA reductase (HMGCR). Accumulating evidence suggests that statin use may delay prostate cancer (PCa) progression in a subset of patients; however, the determinants of statin drug sensitivity in PCa remain unclear. Our goal was to identify molecular features of statin-sensitive PCa and opportunities to potentiate statin-induced PCa cell death. METHODS: Deregulation of HMGCR expression in PCa was evaluated by immunohistochemistry. The response of PCa cell lines to fluvastatin-mediated HMGCR inhibition was assessed using cell viability and apoptosis assays. Activation of the sterol-regulated feedback loop of the MVA pathway, which was hypothesized to modulate statin sensitivity in PCa, was also evaluated. Inhibition of this statin-induced feedback loop was performed using RNA interference or small molecule inhibitors. The achievable levels of fluvastatin in mouse prostate tissue were measured using liquid chromatography-mass spectrometry. RESULTS: High HMGCR expression in PCa was associated with poor prognosis; however, not all PCa cell lines underwent apoptosis in response to treatment with physiologically-achievable concentrations of fluvastatin. Rather, most cell lines initiated a feedback response mediated by sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP2), which led to the further upregulation of HMGCR and other lipid metabolism genes. Overcoming this feedback mechanism by knocking down or inhibiting SREBP2 potentiated fluvastatin-induced PCa cell death. Notably, we demonstrated that this feedback loop is pharmacologically-actionable, as the drug dipyridamole can be used to block fluvastatin-induced SREBP activation and augment apoptosis in statin-insensitive PCa cells. CONCLUSION: Our study implicates statin-induced SREBP2 activation as a PCa vulnerability that can be exploited for therapeutic purposes using clinically-approved agents.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle