MEDU-11. MOLECULAR CHARACTERIZATION OF ETMRs REVEALS A ROLE FOR R-LOOP MEDIATED CHROMOSOMAL INSTABILITY
Notice bibliographique
Résumé
ETMRs are aggressive embryonal brain tumors with a very poor prognosis, having a median overall survival of ~12 months after diagnosis. ETMRs harbour in ~90% of all cases amplification of a miRNA cluster on chromosome 19 (C19MC) that is thought to be the driver of the disease. However, current treatment options are lacking as (a) the mechanisms downstream of C19MC are poorly understood and (b) the drivers in cases lacking the C19MC aberration are unknown. To investigate the genomic landscape of ETMR, we collected 186 ETMR samples and 23 matched relapses. Interestingly, among the 18 tumors without C19MC amplification, we identified five cases with truncating DICER1 germline mutations in one allele and somatic missense mutations in the RNASE III domain in the other allele. In addition, SVs affecting C19MC were found in three other cases and amplification of the miR-17–92 cluster in another two cases. However, despite the presence of different genetic aberrations, based on DNA methylation profiling no molecular subgrouping was observed within our cohort. Whole-genome sequencing revealed an overall low recurrence and conservation of SNVs but strong conservation of SVs from primary tumors to relapses especially surrounding C19MC. SVs detected in ETMRs significantly co-localized with R-loops, structures that form upon a collision of replication and transcription and are associated to increased levels of chromosomal instability, which is frequently observed in ETMRs. Using a DICER1 KO model we found that global deregulation of miRNAs led to increased levels of R-loops and R-loop associated chromosomal instability. Finally, we show that treating ETMR cells with topoisomerase and PARP inhibitors strongly increased the levels of both R-loops and DNA damage and effectively killed the cells. Our results show that genomically instable ETMR cells are vulnerable to further increases in chromosomal instability, knowledge that may lead to new treatment strategies in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».