HGG-18. ALTERNATIVE SPLICING OF NEUROFIBROMIN 1 IS ASSOCIATED WITH ELEVATED MAPK ACTIVITY AND POOR PROGNOSIS IN HIGH-GRADE GLIOMA
Notice bibliographique
Résumé
Pediatric high-grade gliomas (pHGG) are invasive tumors with poor prognosis. In particular, diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), arising in the brainstem, is incurable and the leading cause of brain-tumor death in children. Previous genomic studies have uncovered many driving mutations of pHGG, including frequent activating alterations of the RAS/MAPK/PI3K pathway. Here we performed RNA-Seq analysis on a large sample of pHGG (n=63) and normal brain (n=20), finding that, regardless of mutation status, RAS pathway activation was near universal. To try to understand the mechanism behind this, we focussed on alternative splicing, finding a network of alterations converging on the RAS pathway. One of the most significantly spliced genes was neurofibromin 1 (NF1), which switches from the NF1-I transcript in normal brain to NF1-II in pHGG. NF1-II splices the 21 aa exon23a into the GAP-related domain of NF1, rendering NF1 10 times less active in inhibiting RAS thus elevating MAPK signaling. Increased exon23a inclusion was associated with increased RAS activity. The same pattern was seen in adult glioma, where exon23a inclusion was associated with worse patient outcome independent of RAS pathway mutation. Exon23a splicing is regulated by the CELF and ELAV-like families of splice regulators, which are highly downregulated in pHGG leading to increased NF1-II levels. Together, our results identify a novel mechanism by which HGG can activate RAS signaling and promote tumorigenesis independently from mutations.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».