DIPG-38. DIANHYDROGALACTITOL (VAL-083) WITH AZD1775 INCREASES SURVIVAL IN DIFFUSE INTRINSIC PONTINE GLIOMA (DIPG), IN VIVO
Notice bibliographique
Résumé
VAL-083 is a bi-functional DNA-targeting agent that crosses the blood-brain barrier and accumulates in brain tumors. VAL-083 induces interstrand crosslinks leading to DNA double-strand breaks and S/G2 cell-cycle arrest. We hypothesized that by inhibiting G2 checkpoint regulator kinase Wee1, cancer cells with VAL-083 induced DNA damage would progress past the G2 checkpoint leading to premature mitosis and cancer cell death. Herein we assess the activity of VAL-083 as well as in combination with the Wee1 inhibitor AZD1775 in patient-derived model systems of DIPG. DIPG derived cell-lines SF8628 and NEM157 (H3.3K27) were treated with increasing concentrations of single agent VAL-083 and in combination with AZD1775. To determine synergistic activity, we calculated the combination index (CI) using the Chou-Talalay method. In vivo activity of VAL-083 (3 mg/kg) as single agent or in combination with AZD1775 (60 mg/kg) was assessed in an orthotopic engraftment model of DIPG (SF8628). The IC50 of single agent VAL-083 ranged from 1µM to 10µM. The combination of VAL-083 and AZD 1775 exhibited synergistic activity in SF8628 and NEM157 with CI values ranging from 0.4 to 0.95 (CI<1 indicating synergy). In vivo, single-agent VAL-083 and in combination with AZD1775 conferred significant survival benefit compared to both untreated control and single-agent AZD1775. The median survival for mice treated with VAL-083 alone was 54.5 days vs. control (44 days, p=0.0004) and the combination was 62 days vs. control (44 days, p<0.0001) or mice treated with single-agent AZD1775 (47 days, p=0.0839). Our results suggest that VAL-083 in combination with a Wee1 inhibitor such as AZD1775 might offer a promising new therapeutic strategy for children with DIPG. Ongoing studies assessing the in vivo activity in other DIPG models as well as exploring the underlying mechanism-of-action of the combination strategy will be reported.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».