The affect of androgens on fatty acid oxidation in prostate cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
474 Epidemiological evidence suggests that dietary fat plays a role in the etiology of prostate cancer (PC). Oxidation of fatty acids (FA) results in the generation of reactive oxygen species (ROS), which have been postulated to play a key role in the initiation and progression of PC. The purpose of this study was to determine whether androgens, which stimulate the growth of PC, also play a role in fatty acid (FA) uptake and degradation and consequently increase mitochondrial ROS production. The model used compares the effect of a synthetic androgen (R1881) and an androgen receptor (AR) blocker (bicalutamide) on androgen responsive 22rv1 prostate cancer cells. Methods used were quantitative PCR, 14C-labeled long chain FA degradation assay and western blot analysis. We found that androgen supplementation increased the mRNA expression of the rate limiting enzyme in the fatty acid degradation Carnitine Palmitoyltransferase I (CPT1), in both liver and muscle isoforms and bicalutamide inhibited this phenomenon. Consequently, androgen supplementation increased the oxidation of long chain FA and this was reversed by bicalutamide. In addition, R1881 decreased the expression of Acetyl CoA Carboxylase (ACC) and its inactivated form phospho-ACC, an enzyme responsible for regulating the synthesis of the CPT1 inhibitor, malonyl-CoA. Subsequently we demonstrated that blockage of mitochondrial ROS generation by 2 different inhibitors- rotenone and thenoyltrifluoroacetone could eliminate the androgen induced generation of cellular ROS which is coupled to FA oxidation, bringing it to the same levels of PC cells that were deprived of androgens or treated with bicalutamide. Thus, we propose that the increase in ROS levels in PC cells is androgen regulated through the increased expression of CPT1 and decreased expression of ACC. Therefore, the FA that is taken up into PC cells is available for mitochondrial oxidation, a process that is also positively regulated by androgens, leading to the increased production of ROS that are associated with cancer cell proliferation and mutagenesis. In addition, the observed change in CPT1 and ACC expression may present a future target in reducing ROS levels for the purpose of PC prevention and therapy. Furthermore, dietary restrictions or anti-oxidants, also each have different inhibitory but complementary effects on the proposed mechanism.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
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