A Cautionary Note on the Effects of Population Stratification Under an Extreme Phenotype Sampling Design
Notice bibliographique
Résumé
Extreme phenotype sampling (EPS) is a popular study design used to reduce genotyping or sequencing costs. Assuming continuous phenotype data are available on a large cohort, EPS involves genotyping or sequencing only those individuals with extreme phenotypic values. Although this design has been shown to have high power to detect genetic effects even at smaller sample sizes, little attention has been paid to the effects of confounding variables, and in particular population stratification. Using extensive simulations, we demonstrate that the false positive rate under the EPS design is greatly inflated relative to a random sample of equal size or a "case-control"-like design where the cases are from one phenotypic extreme and the controls randomly sampled. The inflated false positive rate is observed even with allele frequency and phenotype mean differences taken from European population data. We show that the effects of confounding are not reduced by increasing the sample size. We also show that including the top principal components in a logistic regression model is sufficient for controlling the type 1 error rate using data simulated with a population genetics model and using 1,000 Genomes genotype data. Our results suggest that when an EPS study is conducted, it is crucial to adjust for all confounding variables. For genetic association studies this requires genotyping a sufficient number of markers to allow for ancestry estimation. Unfortunately, this could increase the costs of a study if sequencing or genotyping was only planned for candidate genes or pathways; the available genetic data would not be suitable for ancestry correction as many of the variants could have a true association with the trait.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,190 | 0,423 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,003 | 0,013 |
| Communication savante | 0,004 | 0,005 |
| Science ouverte | 0,008 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,007 | 0,029 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».