Abstract P1-05-05: eEF1A2 facilitates PTEN-GSK3β mediated Aurora-A protein degradation during S-G2 phase inactivated in PTEN-deficient breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The AURKA gene, encoding Aurora kinase-A (Aurora-A), is frequently amplified and overexpressed across multiple cancer types correlating with poor prognosis. Although the AURKA gene is frequently amplified in human cancers, underlying mechanism(s) for Aurora-A protein stability through different phases of cell cycle are not well elucidated. Inhibiting the kinase activity and promoting protein degradation are two well-validated conceptual strategies for targeting protein kinases in cancers. Here, we demonstrate that Eukaryotic Elongation Factor 1 Alpha 2 (eEF1A2) facilitates PTEN-GSK3β mediated Aurora-A protein degradation through the SCF complex (SKP1-Cul1-FBXW7) during the S/G2 phase of proliferating cells. In contrast, this mechanism is inactivated in cancer cells accompanying PTEN-GSK3β pathway deficiency. Mechanistically, eEF1A2 interacts with Aurora-A, GSK3β, FBXW7 and Cul1-E3 ligase, as the SCF complex, to facilitate Aurora-A polyubiquitination for 26S proteasomal degradation. eEF1A2 promotes PTEN phosphorylation at T366 and stability, inactivates AKT and activates GSK3β which in turn phosphorylates Aurora-A at S283, S284 and S342. The phosphorylation of Aurora-A at S342 is detected during S/G2 phase of cell mitosis in parallel with eEF1A2-SCF complex formation with active form of GSK3β and neddylated Cul1. Conversely, genetic ablation of EEF1A2 and PTEN, activation of AKT, inhibition of GSK3β, expression of Aurora-A phosphodeficient-mutant attenuates the Aurora-A protein degradation which is corroborated in Aurora-A overexpressing mouse mammary carcinomas and human breast carcinomas. This study identifies a novel mechanism of Aurora-A protein degradation mediated eEF1A2-PTEN-GSK3β pathway and provides a framework for the discovery of Aurora-A therapeutic targets in breast cancer that harbors deficiency of PTEN tumor suppressor pathway. Citation Format: Treekitkarnmongkol W, Solis LM, Kai K, Thompson AM, Tian W, Wistuba II, Sasai K, Jltsumori Y, Sahin AA, Hawke DH, Lee JM, Qin L, Bawa-Khalfe T, Rad R, Wong KK, Abbott CM, Katayama H, Sen S. eEF1A2 facilitates PTEN-GSK3β mediated Aurora-A protein degradation during S-G2 phase inactivated in PTEN-deficient breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2018 Dec 4-8; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(4 Suppl):Abstract nr P1-05-05.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».