N‐end‐rule‐mediated Degradation of the Proteolytically Activated Form of PKC‐theta Kinase attenuates its Pro‐Apoptotic Function
Notice bibliographique
Résumé
Cellular stresses and signalling that lead to the initiation of apoptotic pathways often result in the activation of caspases or calpains which in turn leads to the generation of proteolytically generated protein fragments with new or altered functions. Mounting number of studies reveal that the activity of these proteolytically activated protein fragments can be counteracted via their selective degradation by the N‐End Rule pathway. Here we investigate the proteolytically generated fragment of the PKC theta kinase, where we report the first study on the stability of this pro‐apoptotic protein fragment. We have determined that the pro‐apoptotic cleaved fragment of PKC‐theta is unstable in cells as its N‐terminal lysine targets it for proteasomal degradation via the N‐end rule pathway and this degradation is inhibited by mutating the destabilizing N‐Termini, knockdown of the UBR1 and UBR2 E3 ligases. Tellingly, we demonstrate that the metabolic stabilization of the cleaved fragment of PKC‐theta or inhibition of the N‐end rule augments the apoptosis‐inducing effect of staurosporine in Jurkat cells. Notably, we have demonstrated that the cleaved fragment of PKC theta, per se , can induce apoptotic cell death in Jurkat T‐cell leukemia. Our results expand the functional scope of N‐end rule pathway and support the notion that targeting N‐end rule machinery may have therapeutic implications. Support or Funding Information Mohamed Eldeeb is supported by Alberta‐Innovates Technology Futures (AITF) scholarship.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».