The antimalarial drug mefloquine enhances TP53 premature termination codon readthrough by aminoglycoside G418
Notice bibliographique
Résumé
Nonsense mutations constitute ~10% of TP53 mutations in cancer. They introduce a premature termination codon that gives rise to truncated p53 protein with impaired function. The aminoglycoside G418 can induce TP53 premature termination codon readthrough and thus increase cellular levels of full-length protein. Small molecule phthalimide derivatives that can enhance the readthrough activity of G418 have also been described. To determine whether readthrough enhancers exist among drugs that are already approved for use in humans, we tested seven antimalarial drugs for readthrough of the common R213X TP53 nonsense mutation in HDQ-P1 breast cancer cells. Mefloquine induced no TP53 readthrough activity as a single agent but it strongly potentiated readthrough by G418. The two enantiomers composing pharmaceutical mefloquine potentiated readthrough to similar levels in HDQ-P1 cells and also in SW900, NCI-H1688 and HCC1937 cancer cells with different TP53 nonsense mutations. Exposure to G418 and mefloquine increased p53 phosphorylation at Ser15 and P21 transcript levels following DNA damage, indicating p53 produced via readthrough was functional. Mefloquine does not appear to enhance readthrough via lysosomotropic effects as it did not significantly affect lysosomal pH, the cellular levels of G418 or its distribution in organellar or cytosolic fractions. The availability of a readthrough enhancer that is already approved for use in humans should facilitate study of the therapeutic potential of TP53 readthrough in preclinical cancer models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».