Notice bibliographique
Résumé
The integrity and stability of DNA is essential to life since it stores genetic information in every living cell. Chemicals from the environment will assault DNA to form various types of DNA damage, ranging from small covalent crosslinks between neighboring DNA bases as seen in cyclobutane pyrimidine dimers, to big bulky adducts derived from benzo[a]pyrene. This resultant damage will lead to replication block and mutation if remain unrepaired and will eventually cause cancer or other genetic diseases. The work presented in this dissertation has illustrated the important role of the AlkB family DNA repair enzymes in cancer and Wilson’s Disease. In addition, we discovered these enzymes can modify epigenetic markers that affect DNA regulation. We also studied sequence-dependent conformational heterogeneity of aminobiphenyl adduct on DNA replication. The AlkB family DNA repair enzyme is a family of α-ketoglutarate (αKG)- and non-heme iron-dependent dioxygenases. Among all the homologs in this family, human ALKBH2 and ALKBH3, and E. coli AlkB have been proved to be the major enzymes that directly remove the alkyl adducts from alkylated DNA bases like 3-methylcytosine (3mC) and 1-methyladenine (1mA). These DNA adducts will cause strong replication block and mutagenicity in cell if AlkB enzymes are suppressed by toxicants. Cancer-associated mutations often lead to perturbed cellular energy metabolism and accumulation of potentially harmful oncometabolites. Chiral molecule 2-hydroxyglutarate (2HG) and its two stereoisomers (D- and L-2HG) have been demonstrated to competitively inhibit several αKG- and iron-dependent dioxygenases, including ALKBH2 and ALKBH3. In this work, we carried out detailed kinetic analyses of DNA repair reactions catalyzed by ALKBH2, ALKBH3 and the bacterial AlkB in the presence of D- and L-2HG in both double and single stranded DNA contexts. We not only determined kinetic parameters of inhibition, including kcat, KM, and Ki, but also correlated the relative concentrations of 2HG and αKG previously measured in tumor cells with the inhibitory effect of 2HG on the AlkB family enzymes. Both D- and L-2HG significantly inhibited the human DNA repair enzymes ALKBH2 and ALKBH3 under pathologically relevant concentrations (73-88% for D-2HG and 31-58% for L-2HG inhibition). This work provides a new perspective that the elevation of either D- or L-2HG in cancer cells may contribute to an increased mutation rate by inhibiting the DNA repair carried out by the AlkB family enzymes and thus exacerbate the genesis and progression of tumors. Another type of inhibitor of AlkB is toxic metals, such as, copper. Disturbed
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».