Phosphatidylinositol Cycle Disruption is Central to Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome Caused by Diacylglycerol Kinase Epsilon Deficiency
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Loss-of-function mutations in diacylglycerol kinase epsilon ( DGKE ) cause a rare form of atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) for which there is no treatment besides kidney transplantation. Highly expressed in kidney endothelial cells, DGKE is a lipid kinase that phosphorylates diacylglycerol (DAG) to phosphatic acid (PA). Specifically, DGKE’s preferred substrate is 38:4-DAG, that is DAG containing stearic acid (18:0) and arachidonic acid (20:4). DAG is produced when phosphatidylinositol 4,5- bis phosphate (PtdIns(4,5)P 2 ) is cleaved by phospholipase C (PLC). A better understanding of how DGKE deficiency impacts the endothelial lipid landscape is critical to developing a treatment for this condition. Methods We used orthogonal methods to compare the lipid levels in two novel models of DGKE deficiency to their respective controls: an immortalized human umbilical vein endothelial cell (iHUVEC) engineered with CRISPR/Cas9 and a blood outgrowth endothelial cell (BOEC) from an affected patient. Methods included mass spectrometry lipidomics, radiolabeling of phosphoinositides with [ 3 H] myo -inositol, and live-tracking of a transfected fluorescent PtdIns(4,5)P 2 biosensor. Results Unexpectedly, mass spectrometry lipidomics data revealed that high 38:4-DAG was not observed in the two DGKE -deficient models. Instead, a reduction in 38:4-PtdIns(4,5)P 2 was the major abnormality.These results were confirmed with the other two methods in DGKE -deficient iHUVEC. Conclusion Reduced 38:4-PtdIns(4,5)P 2 —but not increased 38:4-DAG—is likely to be key to the pro-thrombotic phenotype exhibited by patients with DGKE aHUS. TRANSLATIONAL STATEMENT Mutations in DGKE cause a severe renal thrombotic microangiopathy that affects young children and leads to end-stage renal disease before adulthood. DGKE preferentially phosphorylates diacylglycerol to its corresponding phosphatidic acid (PA), which is then used to synthesize PtdIns(4,5)P 2 via the phosphatidylinositol cycle. Understanding the disease pathophysiology is necessary to develop a treatment to prevent this outcome. This paper describes how we applied mass spectrometry lipidomics to two novel models of DGKE deficiency to investigate how this defect impacts the levels of diacylglycerol, PA and related phosphoinositides in endothelia. Unexpectedly, our data show that the critical abnormality caused by DGKE deficiency is not high diacylglycerol, but rather low PtdIns(4,5)P 2 . Restoring endothelial PtdIns(4,5)P 2 homeostasis may be the cornerstone to treat these patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».