Misoprostol regulates Bnip3 repression and alternative splicing to control cellular calcium homeostasis during hypoxic stress
Notice bibliographique
Résumé
The cellular response to hypoxia involves the activation of a conserved pathway for gene expression regulated by the transcription factor complex called hypoxia-inducible factor (HIF). This pathway has been implicated in both the adaptive response to hypoxia and in several hypoxic-ischemic-related pathologies. Perinatal hypoxic injury, often associated with prematurity, leads to multi-organ dysfunction resulting in significant morbidity and mortality. Using a rodent model of neonatal hypoxia and several representative cell lines, we observed HIF1α activation and down-stream induction of the cell death gene Bnip3 in brain, large intestine, and heart which was mitigated by administration of the prostaglandin E1 analog misoprostol. Mechanistically, we determined that misoprostol inhibits full-length Bnip3 (Bnip3-FL) expression through PKA-mediated NF-κB (P65) nuclear retention, and the induction of pro-survival splice variants. We observed that the dominant small pro-survival variant of Bnip3 in mouse cells lacks the third exon (Bnip3ΔExon3), whereas human cells produce a pro-survival BNIP3 variant lacking exon 2 (BNIP3ΔExon2). In addition, these small Bnip3 splice variants prevent mitochondrial dysfunction, permeability transition, and necrosis triggered by Bnip3-FL by blocking calcium transfer from the sarco/endoplasmic reticulum to the mitochondria. Furthermore, misoprostol and Bnip3ΔExon3 promote nuclear calcium accumulation, resulting in HDAC5 nuclear export, NFAT activation, and adaptive changes in cell morphology and gene expression. Collectively, our data suggests that misoprostol can mitigate the potential damaging effects of hypoxia on multiple cell types by activating adaptive cell survival pathways through Bnip3 repression and alternative splicing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».