Second‐Generation Antisense Nucleotide Targeting Huntingtin Expression Found to Be Safe in Patients With Huntington's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative autosomaldominant disorder caused by CAG trinucleotide repeat expansion in the huntingtin gene (HTT).HD is characterized by progressive neuropsychiatric, cognitive, and motor symptoms and is the most common cause of inherited chorea.Even though the HTT gene was identified more than one-quarter of a century ago, there are no disease-modifying therapies that prevent disease onset or slow its progression.1 Recent research efforts have focused on directly targeting the genetic abnormality.Recently, Tabrizi and colleagues have studied the effects of intrathecal administration of a secondgeneration antisense nucleotide, to inhibit messenger RNA, and therefore reduce huntingtin concentration levels. 2 Earlier research demonstrated that decreasing the levels of HTT in transgenic animal models and nonhuman primates with HTTlowering agents was feasible and safe.3 Forty-six eligible patients between 25 and 65 years of age with early HD, further defined as having ≥36 CAG repeats and a clinical stage 1, were randomized (3:1) into five different dose groups (10, 30, 60, 90, or 120 mg) in an ascending dose design to receive four intrathecal boluses at 4-week intervals of IONIS-HTTRx versus placebo.The primary endpoint was to evaluate safety of the drug.Secondary endpoints included cerebrospinal fluid (CSF) pharmacokinetics as well as plasma pharmacodynamics in addition to identifying its effect on concentration levels of HTT, neurofilament light protein in the CSF, ventricular volume, and the composite cognitive score on the Huntington's Disease Cognitive Assessment Battery.IONIS-HTTRx was found to be safe.Adverse events in both treatment and placebo groups were frequent (reported in 98% of patients), but were mild or moderate and deemed unrelated to direct effects of the drug.The most frequent adverse events were related to the intrathecal administration, including discomfort associated with the lumbar puncture as well as, postdural puncture headache.Serious adverse events were not reported, and no discontinuations or deaths occurred.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».