SP345ACTIVATION OF THE FREE-FATTY ACID RECEPTOR GPR40 IMPROVES ANEMIA IN MOUSE MODELS OF KIDNEY DISEASE VIA A NOVEL EPO-INDEPENDENT MECHANISM OF ACTION
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: The prevalence of anemia increases with the progression of chronic kidney disease (CKD) and leads to reduced quality of life and increased cardiovascular risk. Yet, the use of erythropoiesis stimulating agents is associated with negative outcomes in CKD patients. Here we present an alternative pathway for the treatment of anemia secondary to kidney disease through activation of GPR40, in mediating in vitro stimulation of bone marrow cells, particularly the colony-forming-unit-erythrocytes (CFU-E) generation; and the anti-anemic effects of PBI-4050 in models of renal injury. METHODS:In vitro, murine bone marrow cells were assayed for CFU-E in the presence or absence of PBI-4050 (agonist of GPR40) and/or GW1100 (GPR40 antagonist). PBI-4050 was tested in ischemia-reperfusion (IR) AKI in WT mice. In addition, we used an adenine-induced CKD model whereby male wild type (WT) and GPR40-/- mice were fed a diet supplemented with 0.25% adenine for one week and treated for three weeks with PBI-4050 (200 mg/kg). RESULTS: PBI-4050 increased the formation of CFU-E in a GPR40 dependent manner as GW1100 blocked this increase. In addition, GPR40 antagonism led to a significant decrease in CFU-E counts. Furthermore, PBI-4050 showed comparable activity to EPO regarding CFU-E count. After 14 days following IR-AKI, PBI-4050 maintained hematocrit. In adenine-CKD mice, Hct, Hb and mean corpuscular volume were significantly decreased in CKD-mice, while PBI-4050 maintained these levels and led to significantly higher plasma erythropoietin levels. In parallel, signs of anemia were present to similar degrees in both untreated WT and GPR40-/- mice. Interestingly, PBI-4050 treatment in adenine-fed GPR40-/- mice failed to improve Hct levels. CONCLUSIONS: Taken together, our data suggest treatment of anemia through a novel alternative pathway which is EPO-independent. Treatment with PBI-4050 may provide therapeutic benefit by maintaining adequate Hct and Hb levels, while also improving renal and cardiovascular outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».