Dual Farnesyl and Geranylgeranyl Transferase Inhibitor Thwarts Mutant KRAS-Driven Patient-Derived Pancreatic Tumors
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Mutant KRAS is a major driver of pancreatic oncogenesis and therapy resistance, yet KRAS inhibitors are lacking in the clinic. KRAS requires farnesylation for membrane localization and cancer-causing activity prompting the development of farnesyltransferase inhibitors (FTIs) as anticancer agents. However, KRAS becomes geranylgeranylated and active when cancer cells are treated with FTIs. To overcome this geranylgeranylation-dependent resistance to FTIs, we designed FGTI-2734, a RAS C-terminal mimetic dual FT and geranylgeranyltransferase-1 inhibitor (GGTI). Experimental Design: Immunofluorescence, cellular fractionation, and gel shift assays were used to assess RAS membrane association, Western blotting to evaluate FGTI-2734 effects on signaling, and mouse models to demonstrate its antitumor activity. Results: FGTI-2734, but not the selective FTI-2148 and GGTI-2418, inhibited membrane localization of KRAS in pancreatic, lung, and colon human cancer cells. FGTI-2734 induced apoptosis and inhibited the growth in mice of mutant KRAS–dependent but not mutant KRAS–independent human tumors. Importantly, FGTI-2734 inhibited the growth of xenografts derived from four patients with pancreatic cancer with mutant KRAS (2 G12D and 2 G12V) tumors. FGTI-2734 was also highly effective at inhibiting, in three-dimensional cocultures with resistance promoting pancreatic stellate cells, the viability of primary and metastatic mutant KRAS tumor cells derived from eight patients with pancreatic cancer. Finally, FGTI-2734 suppressed oncogenic pathways mediated by AKT, mTOR, and cMYC while upregulating p53 and inducing apoptosis in patient-derived xenografts in vivo. Conclusions: The development of this novel dual FGTI overcomes a major hurdle in KRAS resistance, thwarting growth of patient-derived mutant KRAS–driven xenografts from patients with pancreatic cancer, and as such it warrants further preclinical and clinical studies.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle