Abstract 5225: Androgen deprivation upregulates SPINK1 expression and potentiates cellular plasticity in prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Serine Peptidase Inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) overexpression represents the second-largest prostate cancer (PCa) subtype associated with increased risk of recurrence and poor prognosis. Regardless of molecular subtype, androgen-deprivation therapy (ADT) remains the mainstay treatment for locally advanced and metastatic PCa patients. However, majority of the treated individuals eventually progress to castration-resistant stage and a subset of these patients develop ADT-induced neuroendocrine prostate cancer. Despite evidences of detrimental effects of ADT on PCa, possible role of androgen signaling in SPINK1-mediated prostate oncogenesis remains unexplored. Here, we show that androgen receptor (AR) functions as a direct transcriptional repressor of SPINK1, and blocking AR signaling relieves its repression, leading to upregulation of SPINK1. In agreement, we observe an inverse association between SPINK1 levels and AR expression across multiple patient cohorts, and in neuroendocrine differentiated LNCaP cells. We show that AR and its corepressor, the RE1-silencing transcription factor (REST), occupy SPINK1 promoter and inhibits its transcription. On the other hand, in the absence of AR, lineage reprogramming factor SOX2 in turn binds to SPINK1 promoter leading to its positive transcriptional regulation in androgen-deprived conditions with concomitant increase in neuroendocrine markers. Additionally, stable knockdown of SPINK1 results in reduced epithelial-mesenchymal transition, decreased stemness and drug resistance. Collectively, our findings provide a plausible explanation to the paradoxical clinical outcomes of ADT, arising due to increase in SPINK1 levels. Finally, we emphasize the need to take a well-informed decision prior to ADT and develop alternative therapeutic strategies for castrate-resistant PCa patients. Citation Format: Ritika Tiwari, Nishat Manzar, Vipul Bhatia, Anjali Yadav, Shannon Carskadon, Nilesh Gupta, Amina Zoubeidi, Nallasivam Palanisamy, Bushra Ateeq. Androgen deprivation upregulates SPINK1 expression and potentiates cellular plasticity in prostate cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 5225.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».