Abstract 967: Single-cell transcriptomics uncovers clonal heterogeneity linked to drug response and cellular phenotype in adult brain tumor stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Brain tumours remain a largely incurable disease, with glioblastoma multiforme (GBM) representing the predominant form of malignancy. GBMs contain a rare population of cells, termed brain tumour stem cells (BTSCs) that drive tumour growth and disease relapse. BTSCs can be isolated and expanded in culture from primary GBMs and retain self-renewal and proliferative capacity in vitro. However, the functional diversity within the BTSC fraction, as well as relationship to the tumour bulk remains unknown. To investigate genotypic and phenotypic states within the stem-like compartment of GBM, we profiled 54,442 patient-derived BTSCs isolated from 25 GBMs using single cell RNA-sequencing (10X Genomics Chromium). Within each BTSC population, we observed diverse transcriptional clonotypes ranging from 1-7 subpopulations per sample. BTSCs grown as adherent monolayers displayed greater heterogeneity (median 4 clusters, range 2-7) compared to sphere-based cultures (median 2 clusters, range 1-3). Across samples, clusters were commonly associated with cell cycling, glial cell development and DNA replication pathways. Within multiple BTSC cultures, we identified transcriptional subclones with variable stemness properties, such as expression of ASCL1, suggesting a hierarchy of differentiation within the tumor-initiating fraction of GBM. Additionally, inference of CNVs from scRNA-seq data revealed subclonal somatic CNVs within BTSCs correspond to distinct transcriptional clonotypes that may partially explain stemness phenotypes and the formation of subpopulations during culture. To nominate targeted and combination therapies against BTSC populations in GBM, we next mapped transcriptomic features of BTSC subpopulations to high-throughput drug-screening data from central nervous system cell lines aggregated by the PharmacoDB platform.This approach nominated FDA-approved therapies that may be effective against subpopulations within each BTSC culture. In some cases, subpopulations were predicted to be sensitive to different drugs, opening a path for testing combination therapies nominated from single cell RNA-seq in vitro. Overall, these data illustrate the extent to which BTSC cultures functionally recapitulate the stem fraction in bulk primary tumours, as well as define networks of self-renewal, therapeutic resistance and targetable vulnerabilities in glioblastoma. Ongoing efforts include single nuclei RNA-seq of primary GBM tumours to enable comparison of transcriptional programs of BTSC cultures with cellular populations found in primary tissues. Citation Format: Laura M. Richards, Owen Whitley, Florence M. Cavalli, Zhaleh Safikhani, Fiona Coutinho, H. Artee Luchman, Benjamin Haibe-Kains, Samuel Weiss, Peter Dirks, Gary Bader, Trevor J. Pugh. Single-cell transcriptomics uncovers clonal heterogeneity linked to drug response and cellular phenotype in adult brain tumor stem cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 967.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».