A phase I study of R04929097, an oral gamma secretase inhibitor, in combination with gemcitabine in patients with advanced solid tumors (PHL-078/CTEP 8575).
Notice bibliographique
Résumé
3082 Background: RO4929097 (RO) is an oral inhibitor of γ-secretase that disrupts Notch signaling. Gemcitabine (GEM) is active against many solid tumors with a favorable toxicity profile suited to combination. The primary objective of this trial is to establish the recommended phase II dose (RP2D) of RO in combination with GEM; secondary objectives include the evaluation of safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), biomarkers of Notch signaling and preliminary anti-tumor activity. Methods: Patients (pts) with advanced solid tumors were enrolled in escalating RO dose levels (DL) as follows: DL1 20mg, DL2 30mg; DL3 45mg and DL4 90mg using a 3+3 design. Treatment with RO was administered once daily on days (d) 1-3, 8-10, 15-17, 22-24 and GEM 1000mg/m2 on d1, 8, and 15 in 28d cycles (c). Dose limiting toxicities (DLTs) during c1 were defined as CTCAE v4 grade (g) 3 non-hematological or g4 hematological toxicities, failure to start c2 within <14 days, or failure to receive ≥75% doses of RO or d8 GEM in c1. Serial plasma samples for RO PK were collected on d1 and 10. Results: As of January 2012, 15 pts (median age 55) have been treated. DLTs were: DL1 0/3, DL2 1/7 (g3 ALT), DL3 0/3, DL4 2/2 (g3 AST/ALT and failure to receive ³75% doses); all were reversible. One death (perforated viscus) related to disease progression was observed. Most common g1/2 toxicities were nausea (9), vomiting (6), fatigue (5), hypophosphatemia (5), transaminitis (3) hypomagnasemia (2) and maculopapular rash (2). G3 hypophosphatemia (1) was observed beyond C1. RO PKs demonstrated comparable exposures at 30mg and 45mg (Table). Best response (RECIST 1.1) was stable disease > 4 months in 3 pts (pancreas, tracheal, breast CA). Conclusions: RO and GEM can be safely combined. RO levels achieved exceeded the AUC0-24 for efficacy in preclinical models using daily dosing. The maximum tolerated dose was exceeded at 90mg RO. Dose expansion at 45mg RO is ongoing to confirm the RP2D. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».