The Role of Protein Thermodynamics and Primary Structure in Fibrillogenesis of Variable Domains from Immunoglobulin Light Chains
Notice bibliographique
Résumé
Immunoglobulin light-chain amyloidosis is a protein aggregation disease that leads to proteinaceous deposits in a variety of organs in the body and, if untreated, ultimately results in death. The mechanisms by which light-chain aggregation occurs are not well understood. Here we have used solution NMR spectroscopy and biophysical studies to probe immunoglobulin variable domain λV6-57 V L aggregation, a process that appears to drive the degenerative phenotypes in amyloidosis patients. Our results establish that aggregation proceeds via the unfolded state. We identify, through NMR relaxation experiments recorded on the unfolded domain ensemble, a series of hotspots that could be involved in the initial phases of aggregate formation. Mutational analysis of these hotspots reveals that the region that includes K16-R24 is particularly aggregation prone. Notably, this region includes the site of the R24G substitution, a mutation that is found in variable domains of λ light-chain deposits in 25% of patients. The R24G λV6-57 V L domain aggregates more rapidly than would be expected on the basis of thermodynamic stability alone, while substitutions in many of the aggregation-prone regions significantly slow down fibril formation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».