Abstract 114: Apolipoprotein(a) Secretion is Modulated by Sortilin, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, and Microsomal Triglyceride Transfer Protein
Notice bibliographique
Résumé
Elevated plasma lipoprotein(a) (Lp(a)) levels are the most prevalent inherited risk factor for CVD, but development of specific Lp(a) lowering therapeutics has been hindered by a lack of fundamental understanding of Lp(a) biology. In this study, we used an in vitro model to assess if the secretion of apo(a) is regulated by proteins known to modulate the cellular trafficking and metabolism of other lipoprotein classes. Genetic studies have identified an association between sortilin, a multi-ligand sorting receptor, with plasma Lp(a)-cholesterol concentrations. Monoclonal antibody inhibitors of PCSK9, used to treat elevated plasma LDL-cholesterol, also reduce Lp(a). Lomitapide is used to treat elevated plasma LDL-cholesterol and also appears to reduce Lp(a) levels. In each of these cases, the mechanisms involved are unclear or unknown. In this study, HepG2 (human hepatoma) cells expressing a 17-Kringle (17K) apo(a) isoform were (1) transiently transfected with empty vector control, wild-type (WT) sortilin, or different human sortilin polymorphic variants; (2) exposed to 20 μg/mL of PCSK9; or (3) treated with Lomitapide, an MTP inhibitor. Apo(a) and apoB100 secretion was measured by pulse-chase analysis. . Overexpression of WT sortilin significantly increased the secretion of both apo(a) (89%) and apoB100 (152%) relative to control (both p<0.05). Importantly, sortilin overexpression decreased apoB100 secretion in cells lacking apo(a) co-expression, as previously shown. Expression of the sortilin variants F404Y, K302E and V650M significantly increased secretion of apo(a) compared to WT (by a further 118%, 112% and 125% respectively; p<0.05). Treating 17K-expressing HepG2 cells with 20 μg/mL PCSK9 significantly increased (90%; p<0.05) apo(a) secretion versus control. Interestingly, this effect was dependent on the presence of the lysine binding sites in apo(a) required for non-covalent binding to apoB-100. Finally, treating 17K-expressing HepG2 cells with 20 nM lomitapide significantly reduced (by 64%; p<0.05) the secretion of apo(a). Our findings suggest roles for sortilin, PCSK9, and MTP in modulating Lp(a) levels through effects on apo(a) secretion, possibly through impacts on the secretion or bioavailability of apoB100.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».