Patient-derived xenografts of central nervous system metastasis reveal expansion of aggressive minor clones
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The dearth of relevant tumor models reflecting the heterogeneity of human central nervous system metastasis (CM) has hindered development of novel therapies. METHODS: We established 39 CM patient-derived xenograft (PDX) models representing the histological spectrum, and performed phenotypic and multi-omic characterization of PDXs and their original patient tumors. PDX clonal evolution was also reconstructed using allele-specific copy number and somatic variants. RESULTS: PDXs retained their metastatic potential, with flank-implanted PDXs forming spontaneous metastases in multiple organs, including brain, and CM subsequent to intracardiac injection. PDXs also retained the histological and molecular profiles of the original patient tumors, including retention of genomic aberrations and signaling pathways. Novel modes of clonal evolution involving rapid expansion by a minor clone were identified in 2 PDXs, including CM13, which was highly aggressive in vivo forming multiple spontaneous metastases, including to brain. These PDXs had little molecular resemblance to the patient donor tumor, including reversion to a copy number neutral genome, no shared nonsynonymous mutations, and no correlation by gene expression. CONCLUSIONS: We generated a diverse and novel repertoire of PDXs that provides a new set of tools to enhance our knowledge of CM biology and improve preclinical testing. Furthermore, our study suggests that minor clone succession may confer tumor aggressiveness and potentiate brain metastasis.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».