Both gain‐of‐function and loss‐of‐function <i> de novo <scp>CACNA</scp> 1A </i> mutations cause severe developmental epileptic encephalopathies in the spectrum of Lennox‐Gastaut syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective Developmental epileptic encephalopathies ( DEE s) are genetically heterogeneous severe childhood‐onset epilepsies with developmental delay or cognitive deficits. In this study, we explored the pathogenic mechanisms of DEE ‐associated de novo mutations in the CACNA 1A gene. Methods We studied the functional impact of four de novo DEE ‐associated CACNA 1A mutations, including the previously described p.A713T variant and three novel variants (p.V1396M, p.G230V, and p.I1357S). Mutant cDNA s were expressed in HEK 293 cells, and whole‐cell voltage‐clamp recordings were conducted to test the impacts on Ca V 2.1 channel function. Channel localization and structure were assessed with immunofluorescence microscopy and three‐dimensional (3D) modeling. Results We find that the G230V and I1357S mutations result in loss‐of‐function effects with reduced whole‐cell current densities and decreased channel expression at the cell membrane. By contrast, the A713T and V1396M variants resulted in gain‐of‐function effects with increased whole‐cell currents and facilitated current activation (hyperpolarized shift). The A713T variant also resulted in slower current decay. 3D modeling predicts conformational changes favoring channel opening for A713T and V1396M. Significance Our findings suggest that both gain‐of‐function and loss‐of‐function CACNA 1A mutations are associated with similarly severe DEE s and that functional validation is required to clarify the underlying molecular mechanisms and to guide therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».