Membrane Disruption by Very Long Chain Fatty Acids during Necroptosis
Notice bibliographique
Résumé
Necroptosis is a form of regulated cell death which results in loss of plasma membrane integrity, release of intracellular contents, and an associated inflammatory response. We previously found that saturated very long chain fatty acids (VLCFAs), which contain ≥20 carbons, accumulate during necroptosis. Here, we show that genetic knockdown of Fatty Acid (FA) Elongase 7 (ELOVL7) reduces accumulation of specific very long chain FAs during necroptosis, resulting in reduced necroptotic cell death and membrane permeabilization. Conversely, increasing the expression of ELOVL7 increases very long chain fatty acids and membrane permeabilization. In vitro, introduction of the VLCFA C24 FA disrupts bilayer integrity in liposomes to a greater extent than a conventional C16 FA. To investigate the microscopic origin of these observations, atomistic Molecular Dynamics (MD) simulations were performed. MD simulations suggest that fatty acids cause clear differences in bilayers based on length and that it is the interdigitation of C24 FA between the individual leaflets that results in disorder in the region and, consequently, membrane disruption. We synthesized clickable VLCFA analogs and observed that many proteins were acylated by VLCFAs during necroptosis. Taken together, these results confirm the active role of VLCFAs during necroptosis and point to multiple potential mechanisms of membrane disruption including direct permeabilization via bilayer disruption and permeabilization by targeting of proteins to cellular membranes by fatty acylation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».