ATF4 regulates neuronal death in models of Parkinson’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Parkinson’s Disease (PD) is characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra resulting in severe motor impairments. However, the mechanisms underlying this neuronal loss remain largely unknown. Activating Transcription Factor 4 (ATF4), a key mediator of the Integrated Stress Response (ISR), is a transcription factor that during prolonged activation can induce the expression of pro-apoptotic target genes. Oxidative stress and ER stress have been implicated in PD and these factors are known to activate the ISR. In this study, we have determined, that both PD neurotoxins (MPP+ and 6-OHDA) and α-synuclein aggregation induced by pre-formed human alpha-synuclein fibrils (PFFs) cause sustained upregulation of ATF4 expression in mouse primary cortical and mesencephalic neurons. Furthermore, we demonstrate that PD neurotoxins induce the expression of the pro-apoptotic factors Chop, Trb3 and Puma in an ATF4-dependent manner. Importantly, using neurons derived from ATF4 +/+ and ATF4 -/- mice, we demonstrate that ATF4 promotes neuronal apoptosis and dopaminergic cell loss in cellular models of PD. Finally, we demonstrate that the eIF2α kinase inhibitor C16 suppresses MPP+ and 6-OHDA induced ATF4 activation and protects against PD neurotoxin induced neuronal death. Taken together these results indicate that ATF4 is a key regulator of dopaminergic cell death induced by PD neurotoxins and pathogenic α-synuclein aggregates and highlight the ISR as a potential therapeutic target in PD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».