Modeling human gene variants that affect WNT signalling in the chicken embryo
Notice bibliographique
Résumé
The study of rare genetic diseases provides valuable insights into human gene function. The chicken embryo was used as a model to investigate the role of WNT signaling in skeletogenesis and to elucidate the functional consequences of mutations in dominant Robinow Syndrome (RS). RS mutations affect non-canonical WNT signaling that controls a variety of developmental events to regulate convergent extension, cell polarity, and cytoskeletal rearrangement. RS is characterized by short stature, mesomelic limb shortening, hypertelorism, and mandibular hypoplasia. Mutations in dominant RS occur in several components of the non-canonical WNT signaling pathway, and this study is focusing on two mutations in WNT5A ligand (WNT family member) and three mutations in Dishevelled1 (DVL1), a protein that relays WNT signals intracellularly. We delivered the human genes to the chicken embryo using replication competent retroviruses (RCAS) and analyzed morphologic, cellular, and molecular effects in the forelimbs and mandible. Misexpression of mutants in dominant RS led to a shortening of the forelimb and mandible and caused polarity disruptions in the chondrocytes that were not seen in the GFP virus controls. The variants were unable to activate canonical WNT signaling and over-activated non-canonical WNT signaling, demonstrating the importance of non-canonical WNT signaling in skeletogenesis. Dominant RS mutations have dominant neomorphic effects on chondrogenesis that interfere with the function of the wild-type protein. This work establishes that the dominant effect of the mutations leads to elevated non-canonical WNT signaling and randomizes the distribution of planar cell polarity molecules of which produces shortened skeletal elements.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».