ENMD-981693 Is an Orally-Active Kinase Inhibitor with Activity towards Human Hematologic Cancers In Vitro and In Vivo.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The clinical success of Gleevec (imatinib) for chronic myelogenous leukemia has demonstrated that small-molecule inhibitors of specific kinases can be developed into effective oncology therapies. However, the rapid development of resistance in leukemic cells to drugs such as Gleevec and the limited therapeutic indications addressed with these molecules suggests that considerable opportunity exists for new inhibitors with a distinctive spectrum of activities against multiple kinase targets. ENMD-981693 is a novel, orally-active molecule that was discovered through a screening effort directed towards Aurora kinases, a family of serine/threonine kinases that are essential for mitotic progression. ENMD-981693 is selective for the Aurora A isoform, with an IC50 value of 25 nM, compared to an IC50 value of ~700 nM for Aurora B. The activity of ENMD-981693 was evaluated against a panel of 100 recombinant kinases, and the compound was shown to inhibit a broad range of tyrosine kinase targets including Flt3, CSF1R, Lck, JAK2, and c-Kit. ENMD-981693 inhibited the in vitro growth of human hematopoietic cancer lines including MV4;11, K562, THP-1, Jurkat, TF-1, U937, and HL-60 with IC50 values ranging from 0.04 – 21 μM. ENMD-981693 was shown to induce G2/M cell cycle arrest followed by apoptosis in U937 cells, without induction of the endo-reduplication phenotype (≥4N DNA content) associated with Aurora B-acting inhibitors such as MK-0457 (VX-680) and AZD1152. Primary cells derived from AML patients were sensitive to treatment with ENMD-981693 in vitro, resulting in IC50 values from 0.2 – 6.0 μM. Sensitivity of primary CML samples was more variable in in vitro cytotoxicity assays, with IC50s in the range of 0.1 – 40 μM. ENMD-981693 shows significant antitumor activity and is well tolerated in xenograft studies, with no weight loss or morbidity observed in administration schedules of up to 100 mg/kg bid or 200 mg/kg qd, given continuously for more than 30 days. Results from in vivo efficacy studies with ENMD-981693 using the MV4;11 xenograft model will be described. In conclusion, ENMD-981693 is a novel kinase inhibitor with potent activity towards a number of targets important in hematologic cancers.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».