RIPK1 Mediates TNF-Induced Intestinal Crypt Apoptosis During Chronic NF-κB Activation
Notice bibliographique
Résumé
Here we describe how chronic nuclear factor-kB activation facilitates the formation of the ripoptosome, which enhances tumor necrosis factor-induced apoptosis in intestinal epithelial cells.Blockade of the kinase activity of RIPK1 prevents tumor necrosis factor's destructive properties while preserving its survival and proliferative functions. BACKGROUND AND AIMS:Tumor necrosis factor (TNF) is a major pathogenic effector and a therapeutic target in inflammatory bowel disease (IBD), yet the basis for TNF-induced intestinal epithelial cell (IEC) death is unknown, because TNF does not kill normal IECs.Here, we investigated how chronic nuclear factor (NF)-kB activation, which occurs in human IBD, promotes TNF-dependent IEC death in mice.METHODS: Human IBD specimens were stained for p65 and cleaved caspase-3.C57BL/6 mice with constitutively active IKKb in IEC (Ikkb(EE) IEC ), Ripk1 D138N/D138N knockin mice, and Ripk3 -/-mice were injected with TNF or lipopolysaccharide.Enteroids were also isolated from these mice and challenged with TNF with or without RIPK1 and RIPK3 inhibitors or butylated hydroxyanisole.Ripoptosome-mediated caspase-8 activation was assessed by immunoprecipitation.RESULTS: NF-kB activation in human IBD correlated with appearance of cleaved caspase-3.Congruently, unlike normal mouse IECs that are TNF-resistant, IECs in Ikkb(EE) IEC mice and enteroids were susceptible to TNF-dependent apoptosis, which depended on the protein kinase function of RIPK1.Constitutively active IKKb facilitated ripoptosome formation, a RIPK1 signaling complex that mediates caspase-8 activation by TNF.Butylated hydroxyanisole treatment and RIPK1 inhibitors attenuated TNF-induced and ripoptosome-mediated caspase-8 activation and IEC death in vitro and in vivo.CONCLUSIONS: Contrary to common expectations, chronic NF-kB activation induced intestinal crypt apoptosis after TNF stimulation, resulting in severe mucosal erosion.RIPK1 kinase inhibitors selectively inhibited TNF destructive properties while preserving its survival and proliferative properties, which do not require RIPK1 kinase activity.RIPK1 kinase inhibition could be a potential treatment for IBD. (
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».