Genetically-Engineered Endothelial Cells Implanted Into the Omentum of Hemophilia A Dogs Provides Long-Term Circulating FVIII Resulting From Sustained FVIII Expression and Persistent Cell Viability.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 3578 Poster Board III-515 Ex vivo delivery of therapeutic transgenes provides an additional level of safety as it avoids systemic administration of viral vectors. Our group has shown that autologous blood outgrowth endothelial cells (BOECs) transduced with a lentiviral vector delivery system containing the FVIII transgene is a promising gene therapy strategy for hemophilia A. We have shown that subcutaneous implantation of factor (F) VIII-expressing BOECs in a murine model of hemophilia A can produce therapeutic levels of FVIII that are sustained for more than 6 months. However, to improve the levels of FVIII expression and cell viability we wanted to evaluate the omentum as an alternative site for BOEC implantation. Initially this strategy was evaluated in two normal dogs. One and three months after delivery of the cells, immunostaining of biopsies from the injection sites showed the presence of viable cells expressing FVIII and evidence of neovascularization. To evaluate the efficacy of this strategy, a hemophilia A dog received 5×108 transduced autologous BOECs that expressed high levels of FVIII in vitro (1.5 IU/106 cells/24hrs). We used autologous fibrinogen as a vehicle for the cells along with canine endothelial growth factors (VEGF and bFGF). For the implantation procedure the dog received prophylaxis with canine cryoprecipitate transfusions. FVIII antigen levels (FVIII:Ag) of between 20 and 50 ng/mL continue to be detected in the plasma 8 months post-implantation, indicating that these cells remain viable and express persistent high levels of FVIII over an extended period of time. However, two weeks after the procedure, the dog developed an anti-FVIII immune response comprising both inhibitory and non-inhibitory antibodies, and therefore no FVIII coagulant activity (FVIII:C) was detected. With a view to preventing the development of the anti-FVIII immune response, we used immunosuppression with cyclophosphamide in two additional hemophilia A dogs. Each of these dogs received 5 × 108 transduced autologous BOECs. In place of fibrinogen, these cells were delivered in a gel comprised of synthetic, heparin-binding peptide-amphiphiles (HBPA) and heparan sulfate, along with canine VEGF and bFGF. The peptide gel prolongs the activity of these growth factors and protects them from proteolysis, enhancing their angiogenic activity. HBPA gel has been shown to increase vascularization of cell transplant sites, which should improve BOEC survival in the omentum. The procedure of implanting the genetically modified BOECs was completed without complications in all hemophilia A dogs and we are continuing to evaluate the efficacy of this strategy. Disclosures: Hulvat: Nanotope Inc.: Employment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».