A Phase I Trial of Two Sequence-Specific Schedules of Decitabine and Vorinostat in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML).
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Epigenetic silencing of genes has been documented in AML. This phase I trial evaluates the safety, tolerability, and maximum tolerated dose (MTD) of two schedules of administration of the hypomethylating agent decitabine in combination with the pan-selective histone deacetylase inhibitor vorinostat. Methods: Patients receive escalating doses of oral vorinostat administered either sequentially [100 mg bid (n=4), 200 mg bid (n=4), or 200 mg tid (n=8) Days 6–21] or concurrently [100 mg (n=3) or 200 mg (n=6) bid Days 1–21 or 200 mg tid (n=2) Days 1–14] with decitabine (20 mg/m2/d IV Days 1–5) every 28 days. Results: Twenty-seven patients with AML have been treated. Median age was 67 years (range, 32–82 years). Median ECOG status 1 (range, 0 to 2). Eighteen patients (67%) had received prior therapy (median, 1 regimen; range, 0 to 4 regimens); 3 had received a prior allogeneic stem cell transplant. A total of 85 cycles have been administered, with a median of 2 cycles (range, 1 to 13 cycles); 10 patients (37%) have received 3 or more cycles of therapy. One of 7 patients treated at dose level 3 of the sequential schedule developed dose-limiting toxicities (DLT), consisting of grade 3 fatigue, weakness, and mucositis. Therefore, the MTD was not reached in the 3 planned dose levels of the sequential schedule. One DLT (grade 3 fatigue) occurred in 6 patients treated at dose level 2 of the concurrent schedule. Most common drug-related non-hematological toxicities of any grade (all CTCAE grades 1 or 2) were nausea (71%), fatigue (54%), diarrhea (54%), vomiting (42%), anorexia (25%), constipation (13%), abdominal pain (13%), dehydration (13%), and headache (13%). No other non-hematological grade 3 or 4 toxicities were observed. Of the 25 evaluable patients, one patient achieved an incomplete CR (without neutrophil recovery), one a morphologic leukemia-free state (without blood count recovery), and three partial remissions (1 achieved red cell transfusion independency and a second normalization of platelet counts). Seven of these patients remain on study for 2.7 to 13.5+ months. Correlative studies examining histone acetylation and gene promoter methylation in leukemic cells at baseline and after treatment, as well as plasma pharmacokinetic levels for both decitabine and vorinostat are being evaluated. Conclusions: The combination of decitabine and vorinostat is safe, well-tolerated, and has clinical activity in patients with AML. Enrollment is ongoing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».