Application of the adverse outcome pathway framework to genotoxic modes of action
Notice bibliographique
Résumé
In May 2017, the Health and Environmental Sciences Institute's Genetic Toxicology Technical Committee hosted a workshop to discuss whether mode of action (MOA) investigation is enhanced through the application of the adverse outcome pathway (AOP) framework. As AOPs are a relatively new approach in genetic toxicology, this report describes how AOPs could be harnessed to advance MOA analysis of genotoxicity pathways using five example case studies. Each of these genetic toxicology AOPs proposed for further development includes the relevant molecular initiating events, key events, and adverse outcomes (AOs), identification and/or further development of the appropriate assays to link an agent to these events, and discussion regarding the biological plausibility of the proposed AOP. A key difference between these proposed genetic toxicology AOPs versus traditional AOPs is that the AO is a genetic toxicology endpoint of potential significance in risk characterization, in contrast to an adverse state of an organism or a population. The first two detailed case studies describe provisional AOPs for aurora kinase inhibition and tubulin binding, leading to the common AO of aneuploidy. The remaining three case studies highlight provisional AOPs that lead to chromosome breakage or mutation via indirect DNA interaction (inhibition of topoisomerase II, production of cellular reactive oxygen species, and inhibition of DNA synthesis). These case studies serve as starting points for genotoxicity AOPs that could ultimately be published and utilized by the broader toxicology community and illustrate the practical considerations and evidence required to formalize such AOPs so that they may be applied to genetic toxicity evaluation schemes. Environ. Mol. Mutagen. 61:114-134, 2020. © 2019 Wiley Periodicals, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,028 | 0,016 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,009 |
| Communication savante | 0,006 | 0,005 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,007 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».