P1‐002: BASE EDITING STRATEGY ALLOWS HIGH FREQUENCY INSERTION OF THE PROTECTIVE A673T MUTATION IN THE APP GENE TO PREVENT THE DEVELOPMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
There are currently 47.5 million cases of Alzheimer's disease (AD) in the world and there will be 75.6 million cases in 2030 according to the World Health Organization. Amyloid precursor protein (APP) is usually cut by the alpha-secretase, however an abnormal cut by beta-secretase leads to the accumulation of beta-amyloid peptides, which form plaques in Alzheimer patient brain. Numerous APP gene mutations favour the accumulation of plaques. However, it was discovered that a variant of the APP gene (A673T) in Icelanders reduces by 40 % beta-secretase cutting and prevents the development of AD in older person (more than 95 years). We hypothesized that the insertion of this mutation in the patient genome would be an effective and sustainable treatment to slow down the progression of sporadic and familial Alzheimer's disease forms (FAD). The objective of our project was in a first time to show the protective effect of A673T in a FAD APP gene and determine against which mutation the treatment was the most effective. Secondly, we wanted to achieve a permanent correction by base editing to insert the A673T mutation and obtain evidence of the reduced formation of amyloid plaque. A Plasmid containing the APP gene mutated for a FAD was transfected in neuroblastoma SH-SY5Y and the supernatant was harvested 72 hours later. Another plasmid containing this mutation in addition of the A673T mutation was transfected in parallel. Every known FAD mutation in exon 16 and 17 of APP were tested. The concentrations of Aβ peptides were quantified with double antibody sandwich Elisa. Next, we introduced A673T mutation by base editing with the CRISPR/Cas9 system in HEK 293T cells and SH-SY5Y neuroblastoma. The results were characterized and quantified by Deep Sequencing. The Aβ peptides concentration was decreased in most of the cases when the A673T mutations was inserted up to 80%. We also succeeded to edit the A673T mutation in up to 57% of the APP genes. Our approach aims to attest the protective effect of A673T and the efficiency of base editing in the development of an Alzheimer's disease treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».