Abstract 111: Wnt Signaling Inhibition Rescues Voltage-Gated Na <sup>+</sup> Current in Brugada Syndrome Patient Cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Aims: Both inherited arrhythmogenic diseases (such as Brugada Syndrome) and heart failure are associated with reduced voltage-gated Na + current (I Na ) which promotes lethal arrhythmias and sudden deaths. We and others have shown that Wnt/β-catenin signaling (Wnt signaling), which is active in heart disease, inhibits I Na in rat and mouse cardiomyocytes. But whether Wnt signaling regulates I Na in human cardiomyocytes and represents a novel therapeutic target is unknown. This study aims to investigate if Wnt signaling inhibits I Na in human cardiomyocytes, to elucidate the underlying mechanisms, and to test if blocking Wnt signaling can rescue I Na in Brugada Syndrome patient cardiomyocytes. Methods and Results: Cardiomyocytes were differentiated from human induced pluripotent stem cells (hiPSC-CMs) that were derived from healthy volunteers or a Brugada Syndrome patient. Whole-cell patch-clamp technique was used for I Na measurement. Activation of Wnt signaling in healthy hiPSC-CMs led to a 69% reduction in I Na amplitude (peak current at -20 mV: -10.5±2.8 pA/pF, n=9 cells vs. control -33.6±4.1 pA/pF, n=6 cells, p<0.01) by reducing SCN5A mRNA (encoding the pore-forming α subunit of I Na , Na v 1.5). In addition, Wnt signaling also reduced Na v 1.5 glycosylation causing a depolarizing shift of I Na activation curve (a mechanism found in human, but not in rodent, cardiomyocytes). Blocking Wnt signaling in Brugada hiPSC-CMs with shRNA-mediated β-catenin knockdown led to a 13-fold increase in I Na amplitude (p<0.01, n=9 cells), offsetting the fundamental genetic defect. Consistent with increased I Na, blocking Wnt signaling also upregulated SCN5A mRNA and Na v 1.5 protein, without affecting expression of other cardiac ion channels in Brugada hiPSC-CMs. Conclusions: This study demonstrated Wnt-inhibition of human cardiac I Na and, using Brugada Syndrome as an example, demonstrated that blocking Wnt signaling is a novel therapeutic strategy to rescue I Na in heart disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».