Abstract 485: STING(ing) the Heart: How DNA Damage and Inflammation Orchestrate Cardiac Remodeling and Heart Failure
Notice bibliographique
Résumé
Background: We aimed to investigate the role of DNA breaks in inducing inflammation leading to adverse remodeling, premature senescence, and cardiac dysfunction leading to onset of heart failure. Methods: in vivo : Heart-focused IR (using XRad225Cx from PXi) on adult Sprague Dawley rats; 4-5 per group; dose: 0, 15, 30, 45 Gy (endpoint 12 weeks post-IR). Serial echocardiogram and blood collection, P/V at endpoint; whole heart harvest analysis. in vitro : Primary cardiomyocytes from adult rats; human derived cardiac AC16 cell line; UVB ionizing radiation; protein extraction, western probing; gene expression analysis; immunofluorescence staining and microscopy. Results: DNA damage response, as illustrated by XRCC1 protein expression, is upregulated in multiple heart injury/failure models (TAC, MI, aging) and differ depending on cell stage and/or age ( in vitro proliferative vs differentiated AC16 cells). Using in vitro UVB radiation, exposure alters cardiomyocyte morphology, illustrated by α-actinin immunostaining, and activates innate inflammation and senescence, as illustrated by westerns and immunostaining of cGAS, STING, p16 and other relevant proteins. We demonstrate using heart-focused ionizing radiation a novel technique to induce aging related DNA damage and onset of diastolic heart dysfunction. Serial ECG show significant increase in E/A ratios at 8- and 12-week post irradiation of 30 and 45 Gy (E/A>2.0). We show P/V analysis supporting ECG data (~50% decrease in dPdt min, 2-fold increase in Tau, and significant [p<0.01] increase in End diastolic pressure, and no change in End systolic pressure). Using an inhibitor targeting cytosolic DNA sensor cGAS, we show attenuation of cardiac remodeling and expression of senescence. Conclusions: We elucidate the molecular pathway originating from the onset of DNA damage accumulation, leading to activation of specialized innate immunity proteins that ultimately upregulate inflammation and senescence. Here we uncover and connect key interactions between multiple pathways converging towards heart failure, and provide evidence for a novel therapeutic drug targeting cardiac aging.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».