Abstract 407: Modeling Atrial Fibrillation in a Dish Using Atrial iPSC Derived Cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in multiple genes have been linked with familial atrial fibrillation (AF) but the underlying pathophysiologic mechanisms and implications for therapy remain poorly understood. To characterize the electrophysiological phenotype of an AF-linked SCN5A mutation and assess novel mechanism-based therapies, we generated patient-specific atrial induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) from a carrier with an SCN5A-E428K mutation and an unaffected family member using a differentiation protocol optimized for atrial differentiation generated atrial iPSC-CMs. The atrial iPSC-CMs carrying SCN5A-E428K displayed increased window and late Na+ current (INa,L), increased beating frequency and irregularity with triggered beats and prolongation of the action potential duration (APD) versus control atrial iPSC-CMs. The multi-electrode array (MEA) recordings of mutant atrial iPSC-CMs showed spontaneous arrhythmogenic activity with beat-to-beat irregularity. We further showed that targeted inhibition of the INa,L with ranolazine normalized the aberrant electrophysiologic phenotype in the SCN5A-E428K atrial iPSC-CMs and mexiletine reversed the sodium channel gating defects, and reduced beating frequency and irregularity. Our study illustrates the potential use of atrial iPSC-CMs for modeling AF in a dish, elucidating the underlying cellular mechanisms, and identifying novel mechanism-based therapies custom-tailored for individual patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».