P2‐174: NUMB PREVENTS NEURODEGENERATION BY REGULATING INTRANEURONAL TAU LEVELS IN AN ISOFORM‐SPECIFIC MANNER
Notice bibliographique
Résumé
Intraneuronal accumulation of the microtubule associated protein Tau is largely recognized as an important toxic factor linked to neuronal cell death in Alzheimer's disease (AD) and tauopathies. While there has been progress uncovering the mechanisms that lead to the formation of toxic Tau tangles, less is known about how intraneuronal Tau levels are regulated in health and disease. Based on various studies, including our own, which identified the endocytic adaptor protein Numb as a key regulator of intracellular protein trafficking in neurons, we hypothesized that Numb might control Tau levels. To explore this possibility, we studied retinal ganglion cells (RGCs), which express Numb and were shown to accumulate Tau in models of AD and tauopathies. Conditional inactivation of Numb (cKO) in RGCs caused a sharp increase in monomeric and oligomeric Tau levels and increased axonal blebbing in optic nerves, followed by significant neuronal cell loss in older mice. Interestingly, siRNA-mediated knock-down of Tau in Numb cKO RGCs rescued neuronal cell death in culture, suggesting that increased Tau levels renders cKO RGCs more susceptible to degeneration. While all four isoforms of Numb physically interact with Tau, only one could decrease intracellular Tau levels when overexpressed in a Tau reporter cell line, identifying this isoform as a potential neuroprotective agent for AD and tauopathies. To test this idea, we overexpressed Numb in RGCs of Tau P301S and 3Tg AD mouse models in vitro and in vivo. Remarkably, we found that Numb reduces the number of axonal blebs in mutant RGCs in culture. In vivo, three days after NMDA injury, Numb-treated P301S and 3Tg mice had 50% more RGCs than control-treated mutant mice and were not significantly different than non-transgenic control mice. Taken together, these results uncover Numb as a novel regulator of Tau protein homeostasis in neurons and as a potential neuroprotective agent for AD and tauopathies. As the relative levels of the different Numb isoforms are altered in the cortex of AD patients, these results also suggest that Numb might be involved in the pathophysiology of AD, representing de facto a novel therapeutic target.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».