A Single-Step, High-Dose Selection Scheme Reveals Distinct Mechanisms of Acquired Resistance to Oncogenic Kinase Inhibition in Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the remarkable clinical efficacy demonstrated by molecularly targeted cancer therapeutics, the benefits are typically temporary due to the emergence of acquired drug resistance. This has spurred a massive effort by the cancer research community to identify mechanisms used by cancer cells to evade treatment. Among the various methodologies developed and employed to identify such mechanisms, the most commonly used approach has been to model acquired resistance by exposing cancer cells in culture to gradually increasing concentrations of drug over an extended period of time. Here, we employed a less commonly used variation on this approach, wherein resistant cells are selected by immediately exposing cancer cells to a continuous, high concentration of drug. Using this approach, we isolated clones representing three distinct mechanisms of resistance to inhibition of MET kinase activity from a single clonally derived cancer cell line. The emergent clones had acquired resistance through engagement of alternative receptor tyrosine kinases either through upregulation of FGF3 or HBEGF or increased MAPK signaling through an activating V600E mutation in BRAF. Importantly, these mechanisms were not identified using the conventional “ramp-up” approach in previous studies that employed the same cell line. These results suggest that the particular nature of the selection scheme employed in cell culture modeling studies can determine which potential resistance mechanisms are identified and which ones may be missed, highlighting the need for careful consideration of the specific approach used to model resistance in cultured cells. Significance: Through modeling resistance to MET kinase inhibition in cultured cancer cells using single-step, high-dose selection, these findings highlight that the specific nature of the selection protocol impacts which resistance mechanisms are identified. See related commentary by Floros et al., p. 25
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».