CRISPR/Cas9 mediated intersectional knockout of GSK3β in D2 receptor expressing mPFC neurons reveals contributions to emotional regulation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) regulates neurodevelopment, synaptic plasticity as well as mood, cognition, social interaction, and depressive-like behaviors. Inhibition of GSK3β is a shared consequence of treatment by lithium, SSRIs, ketamine and antipsychotics. GSK3β activity is regulated by dopamine D2 receptor signaling and can be inhibited by psychoactive drugs in a D2 receptor dependent manner. Functions of GSK3β in striatal D2 neurons has been studied extensively. However, GSK3β is ubiquitously expressed in the brain and D2 receptor expressing cells are distributed as a mosaic in multiple cortical regions. This complicates the interrogation of GSK3β functions in cortical D2 cells in a circuit defined manner using conventional animal models. Methods We have used a CRISPR/Cas9 mediated intersectional approach to achieve targeted deletion of GSK3β in D2 expressing neurons of the adult medial prefrontal cortex (mPFC). Results Isolation and analysis of ribosome associated RNA specifically from mPFC D2 neurons lacking GSK3β demonstrated large scale translatome alterations. Deletion of GSK3β in mPFC D2 neurons revealed its contribution to anxiety-related, cognitive, and social behaviors. Conclusions Our results underscore the viability of intersectional knockout approach to study functions of a ubiquitous gene in a network defined fashion while uncovering a contribution of GSK3β expressed in mPFC D2 neurons in the regulation of behavioral dimensions related to mood and emotions. This advances our understanding of GSK3β action at a brain circuit level and can potentially lead to the development of circuit selective therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».