Prediction of impacts of mutations on protein structure and interactions: SDM, a statistical approach, and mCSM, using machine learning
Notice bibliographique
Résumé
Next-generation sequencing methods have not only allowed an understanding of genome sequence variation during the evolution of organisms but have also provided invaluable information about genetic variants in inherited disease and the emergence of resistance to drugs in cancers and infectious disease. A challenge is to distinguish mutations that are drivers of disease or drug resistance, from passengers that are neutral or even selectively advantageous to the organism. This requires an understanding of impacts of missense mutations in gene expression and regulation, and on the disruption of protein function by modulating protein stability or disturbing interactions with proteins, nucleic acids, small molecule ligands, and other biological molecules. Experimental approaches to understanding differences between wild-type and mutant proteins are most accurate but are also time-consuming and costly. Computational tools used to predict the impacts of mutations can provide useful information more quickly. Here, we focus on two widely used structure-based approaches, originally developed in the Blundell lab: site-directed mutator (SDM), a statistical approach to analyze amino acid substitutions, and mutation cutoff scanning matrix (mCSM), which uses graph-based signatures to represent the wild-type structural environment and machine learning to predict the effect of mutations on protein stability. Here, we describe DUET that uses machine learning to combine the two approaches. We discuss briefly the development of mCSM for understanding the impacts of mutations on interfaces with other proteins, nucleic acids, and ligands, and we exemplify the wide application of these approaches to understand human genetic disorders and drug resistance mutations relevant to cancer and mycobacterial infections. STATEMENT FOR A BROADER AUDIENCE: Genetic or somatic changes in genes can lead to mutations in human proteins, which give rise to genetic disorders or cancer, or to genes of pathogens leading to drug resistance. Computer software described here, using statistical approaches or machine learning, uses the information from genome sequencing of humans and pathogens, together with experimental or modeled 3D structures of gene products, the proteins, to predict impacts of mutations in genetic disease, cancer and drug resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».