EXTH-50. THIOREDOXIN REDUCTASE1 AND MGMT SYNTHETIC LETHALITY ENHANCES CYTOTOXICITY OF PRIMA-1MET(APR-246) AND AURANOFIN IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma multiforme (GBM), the most common and advanced primary brain malignancy in adults remains an incurable disease, despite aggressive treatment with surgery, radiation therapy and chemoradiation using the alkylating agent, Temozolomide (TMZ). PRIMA-1MET (APR-246), a small molecule designed to restore mutant (mut)p53 function has been shown to affect cellular redox status through targeting thioredoxin reductase 1 (TrxR1) in wild-type (wt)p53 cancer cells. We have recently shown that PRIMA-1MET exerts cytotoxic effects status preferentially in GBM cell lines expressing low levels of the DNA repair protein O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), known for its role in resistance to TMZ. We hypothesized that PRIMA-1MET mediates its growth inhibitory effects by modulating the redox balance and investigated the potential relationship between MGMT, redox balance and TrxR1. We show that PRIMA-1MET decreased TrxR1 expression levels preferentially in MGMT-low expressing isogenic GBM cell lines. Using pharmacological agents that modulate reactive oxygen species (ROS) levels i.e., ROS scavenger, N-acetylcysteine and ROS inducer, L-Buthionine-Sulfoximine, we show that PRIMA-1MET exerts its growth-inhibitory effects through increased ROS. Strikingly, we identified a novel positive relationship between MGMT and TrxR1, wherein high MGMT expression is associated with high expression of TrxR1 and low levels of ROS. Treatment with the MGMT inhibitor, O6-Benzylguanine, or the TrxR1-targeting FDA-approved drug Auranofin validated our findings. Interestingly, the latter exerted significantly more pronounced cytotoxic effects compared to PRIMA-1MET in GBM cell lines. Additional studies are warranted to assess PRIMA-1MET in combination with TrxR1-targeting therapies and propose repurposing of Auranofin as a novel strategy to improve the dismal outcome of patients with GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».